成人T细胞性白血病
概述：成人T细胞白血病(adult T-cell leukemia，ATL)是一种与人T细胞白血病病毒Ⅰ(HTLV-Ⅰ)感染直接相关、发生于成人的特殊类型淋巴系统恶性克隆增殖性疾病，其病变主要发生在外周血淋巴细胞，亦可侵及骨髓。本病于1976年首先由日本学者高月清提出，其临床特征为肝、脾、淋巴结肿大、皮肤浸润、间质性肺浸润及
高钙血症。继日本西南部发现本病之后，美国、加勒比海地区及其他国家也陆续报道本病存在。
流行病学
流行病学：HTLV-Ⅰ是导致本病的最直接原因，其主要流行地区位于日本南部(如九州、四国、冲绳等地)、加勒比海地区和南、中、北美洲周围国家的一些特殊地区以及非洲撒哈拉沙漠以南地区。我国台湾地区也曾出现过HTLV-Ⅰ感染小流行。国内曾于1982～1988年调查全国28个省市自治区13252份血清，发现19例HTLV-Ⅰ抗体阳性者，HTLV-Ⅰ感染发生率为143/10万人口。在19例阳性感染病例中，9例与日本人密切相关，10例无关。国内不同地区HTLV-Ⅰ感染发生率亦不尽相同，福建省部分沿海地区HTLV-Ⅰ感染率明显高于内地其他地区。对1703人进行HTLV-Ⅰ抗体检测，阳性检出率为2.3%，其中ATL患者的阳性率高达7l%。迄今为止，全世界各地均有散发HTLV-Ⅰ感染和ATL病例报道。
HTLV-Ⅰ感染者平均年龄在日本为57.6岁，随着时间的推移，患者平均年龄增加，日本以外的HTLV-Ⅰ感染患者的年龄则较低，平均45岁左右。在疾病流行地区，70岁以前随着年龄增长，HTLV-Ⅰ的流行明显增加，70岁以后，流行趋势总体下降。男女性别的比例各家报道不一，总体较为接近。
ATL的流行与HTLV-Ⅰ感染在人群中流行密切相关，HTLV-Ⅰ多经过20～30年漫长潜伏期后发病，1000～2000名HTLV-Ⅰ血清抗体阳性者中有1人罹患ATL，大量资料表明，HTLV-Ⅰ阳性者发生ATL的终生累及危险范围是0.5%～7%，多数在3%～7%之间。有报道男性危险性高于女性。
HTV-Ⅰ感染传播方式主要有以下3种途径：①母亲直接传给子女，其中以母乳喂养最多见，脐血和唾液传播也存在可能性，但因脐血和唾液中HTLV-Ⅰ前病毒和抗体本身存在自身缺陷，故真正以这两种途径传播者较为少见；②性传播，多由性生活引起HTLV-Ⅰ传播，男性传给女性较常见，女性传给男性者相对较少见；③血源途径传播，以输血、血液制品及吸毒者共用注射针头传播较多见。
病因
病因：ATL的发生与人类T细胞白血病病毒Ⅰ型(HTV-Ⅰ)感染有关，患者血清HTLV-Ⅰ检查阳性。高发区是日本Kyushi岛的南部，此处居民10%～15% HTLV-Ⅰ抗体阳性，其他地方的发病率很低。如何把日本高发区和其他地区的发病联系起来还不清楚。
研究表明宿主易感性和(或)共同的环境条件与HTLV-Ⅰ感染有关，家族成员HTLV-Ⅰ抗体阳性率是无关正常人群的3～4倍。在抗体阳性、临床正常的患者血清中可分离出HTLV-Ⅰ病毒。
发病机制
发病机制：HTLV-Ⅰ感染后尚需长时间潜伏期才可能最终导致少数人罹患ATL这本身说明ATL发病的复杂性。迄今尚未最终阐明ATL的发病机制，诸多资料表明，ATL发病可能与以下机制有关。
1.调节蛋白Tax 在HTLV-Ⅰ原病毒末端，存在一种长末端重复序列(LTRs)，LTRs含有病毒的调节部分，包括启动子序列，由U3、R和U5(独特3′端、重复、5′端)序列所组成。Tax主要功能是通过5′-LTR序列反式激活HTLV-Ⅰ的转录功能从而调节病毒复制，其激活病毒和细胞基因的转录至少通过两个不同的宿主转录因子途径，分别涉及CAMP反应成分蛋白，激活转录因子(ATF)及转录因子NF/κB/C-Rel家族。Tax在ATL发病中可能存在以下作用：①激活IL-2启动子及IL-2Rα亚单位，刺激T细胞自主分泌生长，甚至启动T细胞永生化的形成，终至ATL的发生：包括IL-2和IL-2Ra、c-fos、c-jun和甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)。ATL细胞释放出这些细胞因子，可引起一系列的病理表现：IL-2和IL-2Ra可导致T细胞的活化和增殖，获得自律性生长；PTHrP可刺激破骨细胞，使患者表现为
高钙血症；c-fos基因可能参与T细胞的增殖。②Tax能加速细胞增殖周期中G
1期的进展并促进其进入S期，表达Tax的细胞增殖周期变短。细胞生长动力学增快，这与HⅡⅣ一Ⅰ相关疾病的发生可能有关；③Tax介导的NF-κB活性改变。在肿瘤发生中可能有一定作用。
2.HTLV-Ⅰ感染者免疫功能降低 Tax可使激活转化因子β1，(TGFβ1)表达水平升高，而后者对人细胞及体液免疫起抑制作用。HTLV-Ⅰ感染细胞后，可出现由病毒编码的新的HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ抗原决定簇，导致免疫功能紊乱，机体防御能力下降，为肿瘤的发生、发展创造了条件。
3.癌基因激活和抗癌基因失活 尽管HTLV-Ⅰ并不编码癌基因，但顺式激活机制仍可存在。如Tax可激活c-fos基因，表明高效能反式活化蛋白Tax可能与起动恶性转化有关。
另一个继发性事件是p53的突变。p53是核磷酸蛋白，具有抑癌基因之作用。p53因突变致活性丧失在许多恶性疾病中均已发现，ATL也不例外。许多急性ATL患者均检出p53突变，而慢性ATL患者则极少出现这一突变现象。有资料表明，p53突变与ATL发病有一定关联。但最近Portis等研究后认为，p53基因功能失活并不引起肿瘤发生，但可能有促进肿瘤晚期恶性增殖效应。
外周血中可见许多花瓣样或多形核淋巴细胞(花细胞)。这类淋巴细胞大小不等，细胞核呈多形性改变，扭曲、畸形或分叶状，核凹陷较深，呈二叶或多叶，或呈棒球状、手套状、折叠呈花瓣状，故也称花细胞。细胞化学染色可见过氧化酶阴性，酸性磷酸酶及β葡萄糖醛酸酶阳性。免疫标记检查证实花细胞为成熟T淋巴细胞。
皮肤损害多为大量异常淋巴细胞浸润所致。2/3皮肤病变患者存在局灶性表皮浸润和Pautrie微小脓肿。此外，在淋巴结、肝脏、脾脏、肺部、胃肠道也可出现大量异常淋巴细胞浸润，表现为相关脏器肿大及功能障碍。
ATL出现大量异常淋巴细胞浸润与血浆中血管内皮生长因子(VEGF)水平增加有关。资料表明，ATL细胞系表达VEGF mRNA，并分泌到细胞外环境中。同时，ATL细胞系也表达VEGF受体Flt-1(fms样酪氨酸激酶-1)的mRNA和蛋白，而VEGF仅能与Flt-1表达细胞有效结合，致使ATL细胞趋化活性增强，造成ATL细胞浸润组织和器官。
临床表现
临床表现：ATL患者的临床表现多种多样，可表现为白血病样的急性型、淋巴细胞增生的淋巴瘤型、预后较好的慢性型和冒烟状态(隐袭型)。
几乎所有患者均有淋巴结肿大。许多患者有广泛的淋巴结病，大多数有腹膜后淋巴结肿大，但纵隔肿块很少见。骨髓常有白血病细胞浸润。其他常见受累部位有肺、肝脏、皮肤、胃肠道和中枢神经系统。
约2/3的患者可发生皮肤受累，大多数皮肤浸润患者可见局灶性的ATL细胞浸润或波特利埃微脓肿(Pautrier microabscesses)。
各型的主要临床表现：
1.急性型 患者中位年龄为40岁。典型的表现为：发病很急，主要是迅速进展的皮肤损害、
高钙血症，或两者并存。皮肤损害多种多样，如散在分布的瘤块、融合的小结节、斑块、丘疹、非特异性红斑等。
高钙血症患者常表现为乏力、表情淡漠、精神错乱、多尿、烦渴。
3.淋巴瘤型 淋巴结组织学证明为淋巴结病，无白血病细胞浸润。
4.冒烟型 皮肤损害为其特征，可表现为红斑、丘疹、结节。可有肺浸润。一般无
高钙血症，淋巴结肿大、肝
脾大和骨髓浸润均较轻微；无中枢神经系统浸润。
并发症
并发症：感染是最常见的并发症，可继发于细菌，真菌及卡氏肺囊虫感染。
实验室检查
实验室检查：
1.外周血 与其他急性白血病不同，ATL病人一般可无贫血和血小板减少，即使有贫血及血小板减少者，程度也较轻，重度贫血和血小板减少者较少见。
白细胞数常增高，尤其见于急性型和慢性型病人。淋巴细胞占10%～90%，淋巴细胞增多者亦主要见于急性和慢性型ATL病人。
2.骨髓象 淋巴细胞可少于30%，也可多于60%。见到多形核淋巴细胞是本病特征之一，约占外周血10%以上。细胞化学见PAS阳性，酸性磷酸酶阳性，TdT阴性，过氧化物酶阴性。
3.免疫表型 最常见的表型为CD4 CD8- ，但部分患者表现CD4 CD8-、CD4- CD8 或CD4 CD8- 等表型。ATL细胞常见复合表达为CD2 、CD3 、CD4 、CD8- 、CD25 。
4.细胞遗传学 ATL无单一突出的染色体易位，但有28%累及14号染色体上q32，15%累及q11。7号染色体三倍体、6q-、13q-、14q+、3p+也较为常见。
5.病毒学检查 用酶标免疫分析法或间接免疫荧光试验可检测抗HTLV-Ⅰ抗体；用RT-PCR方法可检测肿瘤细胞HTLV-Ⅰ病毒RNA表达，尤其HTLV原病毒DNA阳性对本病诊断意义较大；用PCR技术检测HTLV-Ⅰ前病毒负荷，有利于早期评估ATL瘤负荷。
6.生化检查 高钙血症、GOT、GPT、LDH、胆红素、碱性磷酸酶升高。
其他辅助检查
其他辅助检查：
1.X射线 胸片可显示双肺有弥漫性浸润，骨髂X射线平片常有溶骨性损害。
2.B超 浅表淋巴结肿大，腹膜后淋巴结肿大、肝脾肿大者可提示。
3.病理检查 淋巴结，皮肤活检可见ATL细胞浸润。
诊断
诊断：
1.国内诊断标准(1984年全国部分省市ATL协作会议)
(1)白血病的临床表现：①发病于成年人；②有浅表淋巴结肿大，无纵隔或胸腺肿瘤。
(2)实验室检查：外周血白细胞常增高，多形核淋巴细胞(花细胞)占10%以上；属T细胞型，有成熟T细胞表面标志；血清抗HTLV-Ⅰ抗体阳性。
2.ATL国外诊断标准(Schimoyama Metal，1991)
(1)组织学及(或)细胞化学证明为淋巴细胞白血病伴T细胞表面抗原(主要为CD2 、CD3 、CD4 )。
(2)外周血必须有异常T淋巴细胞，包括典型成人T淋巴白血病细胞(亦称花细胞及小而成熟的T细胞，细胞核有切入的凹陷或分叶核)。
(3)抗人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)抗体阳性。
3.ATL亚型的诊断标准(Gessainetal，1992)
(1)冒烟型：
①外周血异常T细胞≥5%。
②淋巴细胞总数正常。
③无高血钙，LDH≤1.5×正常值。
④无淋巴结病；无肝、脾、CNS、骨、胃肠道受累。
⑥可有皮肤及肺损害。
⑦如果异常T细胞＜5%，应有组织学证实的皮肤及肺损害。
(2)慢性型：
①淋巴细胞绝对数增加(≥4×109/L)伴T细胞＞3.5×109/L，包括异常T细胞和偶有花瓣形细胞。
②无高血钙,LDH≤2×正常值。
④可有淋巴结和脾、肝、肺、皮肤受累。
(3)淋巴瘤型：
①无淋巴细胞增加，伴异常淋巴细胞≤1%。
②组织学上阳性淋巴结病变。
(4)急性型：
①除外上述3型的ATL患者，常具有白血病的表现及淋巴结肿大病变。
②有组织学和(或细胞学证实的T淋巴细胞肿瘤。
③除淋巴瘤ATL外，外周血应有异常T淋巴细胞，包括典型的“花瓣”细胞以及小的有切迹和分叶核成熟T淋巴细胞。
④LTHV-1 抗体阳性。
鉴别诊断
鉴别诊断：
1.
蕈样霉菌病/sezary综合征
蕈样霉菌病/sezary综合征(MF/SS)是一种分化成熟的T细胞恶性疾病。与ATL相似，二者均有皮肤浸润病变。在新的WHO白血病及淋巴瘤分类中，二者均归类于成熟(外周)T细胞肿瘤，区别点在于：①ATL白血病细胞一般不浸润表皮；②ATL细胞与典型sezary细胞形态不同，前者细胞核多呈分叶核改变；③ATL常累及骨髓；④ATL临床过程比MF/SS更具侵袭性。
2.T细胞慢性淋巴细胞白血病(T-CLL) T细胞慢性淋巴细胞白血病(T-CLL)也是一种成熟T细胞恶性肿瘤，与ATL区别在于：①ATL细胞形态与T-CLL细胞形态不同；②ATL临床进展具有侵袭性；③ATL患者HTLV-Ⅰ抗体为阳性，而T-CLL则为阴性。
3.皮肤T细胞淋巴瘤 多有慢性的前期病症,发病较缓与HTLV-1感染无关。
治疗
治疗：本病多依据临床分型不同而决定治疗策略，慢性型或冒烟型患者多采用对症支持治疗，以积极控制感染和改善脏器功能为主，当出现病情进展或急性转变时，方可考虑采用积极治疗措施。急性型或淋巴瘤型ATL虽采用化学、生物学等积极治疗措施，但疗效不佳，中位生存期2～6个月。
1.化学治疗 最常用的治疗方案为VEPA方案(长春新碱1mg/周，连用6周；环磷酰胺300mg/d，第8、22、29天；泼尼松40～60mg/d，每周3天；
多柔比星(
阿霉素)40～60mg/d，第1、22天)应用此方案治疗322例患者，完全缓解7l例(22%)。经典的CHOF方案疗效也不理想，59例中有10例(17%)完全缓解。其他可使用方案包括CVP方案、MACOP-B方案，ProMACE-MOPP方案等，治疗效果均不理想。近来，日本学者采用LSG15方案(7个周期VCAF、AMP及VECP方案)加粒细胞生长因子(G-CSF)治疗96例进展期ATL患者，完全缓解33例(35.5%)，部分缓解42例(45.2%)，中位生存时间13个月，2年无病生存率达31.3%，明显高于其他化疗方案。目前，化疗仍是治疗进展期ATL的主要手段。
2.维A酸(全反式维甲酸) 维A酸(ATRA)可能影响或阻断ATL细胞Tax/NF-KB信号通道，目前已用于化疗耐药的ATL患者临床治疗，临床疗效有待进一步验证。
3.干扰素 干扰素-2b可用于ATL治疗，惟单用疗效欠佳。近来，已有数篇报道干扰素α-2b与抗病毒药齐多夫定(叠氮胸苷)合用治疗ATL患者并获得一定疗效。White等采用干扰素α-2b 250万～1000万U,皮下注射，1次/d和齐多夫定(AZT)50～200mg，口服，5次/d，治疗ATL患者18例，除6例无法评价疗效外，其中1例完全缓解持续21.6月，2例部分缓解分别持续3.7月和26.5月。Matutes等用上述方法治疗15例既往已接受各种治疗ATL患者，其中8例获完全缓解或部分缓解，另7例无效。
4.免疫治疗 IL-2R(Tac)的单克隆抗体可用于ATL治疗。临床资料表明，抗Tac治疗20例ATL者，1例有短暂不肯定缓解。4例部分缓解，2例完全缓解。抗Tac也可与免疫放射性核素(90Y)交联，用于治疗ATL患者，在15例接受治疗者中，8例部分缓解，2例完全缓解。
5.造血干细胞移植 Utsunomiya等用异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗10例ATL患者，其中9例供者为亲缘，1例无关供髓者，中位无病生成期为17.5月，表明allo- HSCT用于ATL治疗可获一定疗效。
6.有溶骨病变和高钙血症，可用帕米膦酸二钠90mg，静注，每月1次。
预后
预后：本病预后极差。日本淋巴瘤研究组报道854例ATL患者，中位随访时间(从诊断时计算)为14个月，585例(68.5%)已死亡，269例(31.5%)仍存活，中位生存期仅6个月，2年和4年预期存活率为28%和12%。提示不良预后有关的因素有：①一般状况不佳；②高乳酸脱氢酶血症；③年龄＞40岁；④多部位受累；⑤
高钙血症；⑥CD4
- ，CD8
- ；CD4
+，CD8
或CD4
- ，CD8
；⑦Ki-67 ＞18%。
预防
预防：本病的感染传播途径清楚，主要通过母婴、血液及性接触。所以预防措施应该做到以下几点：
1.开展有关性病防治的健康教育。
2.提倡安全的性行为，积极宣传使用安全套。
3.开展HTLV-1母婴传播的预防，避免母婴喂养，以减少婴儿感染。
4.使用血液、血液或分及血液制品时，必须严格检测，避免不必要的注射，输血和使用血液制品。
